'Het is belangrijk de vertaalslag te maken naar toegepaste vragen', zegt Geert Kops.
Op de middelbare school leek de mitose een volledig in kaart gebracht proces, maar eigenlijk hebben we geen idee hoe cellen het delingsproces zo netjes in gang zetten of stoppen. Geert Kops zoekt dat nu uit en hoopt tegelijkertijd een middel tegen kanker te vinden.
Tijdens Chains 2014 krijgt Geert Kops de Gouden Medaille van de KNCV. Waarom precies weet de van oorsprong opgeleide bioloog nog niet. “Ik dacht altijd dat de medaille meer voor hardcore-chemici was.” De Utrechtse hoogleraar moleculaire tumorcelbiologie kijkt naar de chromosoomsegregatie tijdens de mitose.
Tien jaar geleden won Kops al de NVBMB-prijs en in de tussentijd haalde de jonge hoogleraar meerdere grote beurzen binnen. Zo kreeg hij een ERC-grant en een Vici om te beantwoorden hoe de signaleringscascade uitgaat nadat microtubuli aan chromosomen binden. Volgend jaar verhuist Kops met zijn groep van het UMC Utrecht naar het nabijgelegen Hubrecht Instituut. Tot het zover is, duikt Kops echter zelf weer het lab in. Deze zomer vertrok hij voor een jaar naar Seattle.
Een medaille voor je onderzoek, wat waren voor jou de hoogtepunten van de afgelopen tien jaar?
“Wat ik het mooiste vind, komt vaak niet overeen met wat de grootste impact heeft. De grootste impact had namelijk mijn kankergerelateerde werk, maar kanker is een enorm onderzoeksveld. Als je daar een aantal leuke dingen in doet, pikt men dat snel op.
Ik werk echter ook aan een fundamentele vraag: hoe scheiden chromosomen zich tijdens de celdeling? Als de chromosomen zijn gedupliceerd en de cel aan de laatste fase van de celdeling – de mitose – begint, dan liggen alle chromosomen los door elkaar in de cel. Die moeten vervolgens vast komen te zitten aan de spoeldraden. Voor een cel is het een enorme uitdaging om dat binnen korte tijd voor elkaar te krijgen (de mitose van humane cellen duurt een uur, red.). De cel bevindt zich in een enorm fragiele staat en wil niet te lang in mitose blijven zitten. Hij heeft dus allerlei mechanismen nodig om die chromosomen vast te maken en goed te verdelen. Dat vind ik nou fascinerend.”
Toch heeft die onderzoeksvraag ook een link met jouw kankeronderzoek.
“Het spindel assembly checkpoint - hoe koppelt een cel de chromosoomconnecties aan de signalering die meet of het goed zit - is relevant voor kanker, aangezien daar de verdeling van de chromosomen vrijwel nooit normaal is. Een kankercel is zelden diploïd, maar bijna altijd aneuploïd; ofwel met extra of juist minder chromosomen. Daarnaast zie je vaak dat er fragmenten van chromosomen missen, zie je translocaties en ga zo maar door. De meest belangrijke ontdekking die we deden, samen met René Medema (onderzoeksdirecteur van het NKI, red.), is dat wanneer er een fout optreedt bij de chromosoomsegregatie, het heel waarschijnlijk is dat de chromosomen ook beschadigd raken. De chaos die je dus in een kankercel ziet, kan het gevolg zijn van één fout tijdens de chromosoomscheiding.
Kankercellen blijken weinig, maar wel regelmatig fouten te maken tijdens die scheiding. Als postdoc liet ik zien dat je dat gegeven kunt gebruiken om tumorcellen te doden. We weten nog niet hoe het komt, maar de checkpoints en correctiemechanismen van kankercellen zijn verzwakt. Maak je die verzwakking nog erger, dan leidt dit tot sterfte van de kankercellen, omdat ze te veel fouten maken.”
Daarbij speelt het eiwit MPS1 een rol.
“We lieten zien dat MPS1 ervoor zorgt dat de chromosomen goed vastzitten, maar tegelijkertijd ook het checkpoint reguleert en dus het signaal geeft dat een cel niet mag gaan delen zolang niet alle chromosomen goed vastzitten.
Vroeger dacht men altijd dat dat aparte mechanismen waren. Het mooie is dat je met deze kennis nu weet dat als je een van beide processen uitschakelt, je het andere ook uitschakelt. Kijk je naar de tumorcel, dan kan die én niet meer goed zijn chromosomen vastmaken én het checkpoint staat uit. Het is dus eigenlijk een double whammy voor die kankercel.”
Aneuploïdie zie je vaak bij kankercellen, maar hoe kan een kankercel aneuploïdie overleven, terwijl een gezonde cel dat niet kan?
“Kankercellen vertonen een milde vorm van chromosomale instabiliteit, CIN, daarbij verandert de samenstelling van chromosomen eigenlijk regelmatig. Dit is voor gezonde cellen dodelijk, omdat het resultaat, aneuploïdie, veel stress veroorzaakt. Het feit dat kankercellen de stressrespons hebben uitgeschakeld door p53 te muteren, zorgt ervoor dat zij aneuploïdie kunnen overleven. Een kankercel zonder p53, waar de samenstelling van de chromosomen niet zo verrot is dat de cel het loodje legt, gaat gewoon door.
Voor kankercellen is CIN ook heel praktisch. Stel je hebt een mutatie in een tumorsuppressorgen, dan is CIN natuurlijk een bruikbare manier om het tweede intacte gen hiervoor te verliezen. Op het moment dat je een cel hebt die zuurstof tekortkomt, kan het handig zijn per ongeluk een extra kopie van een gen te krijgen die de energiehuishouding extra efficiënt laat verlopen. Zo zijn er nog honderden of duizenden voorbeelden te verzinnen.”
Met een TI Pharma-subsidie kijk je naar MPS1 als mogelijk hulpmiddel bij bestaande therapieën, waarom niet alsstandalone middel?
“Als je dit eiwit echt goed remt, dan gaan gezonde cellen ook dood. We zijn erachter gekomen dat wanneer je het chemotherapeuticum paclitaxel in een lagere dosering dan normaal gebruikt, kankercellen heel gevoelig worden voor lichte remming van MPS1. Gezonden cellen kunnen die combinatie van beide therapie wel hebben, kankercellen niet.”
Waarom geef je de voorkeur aan fundamenteel onderzoek?
“Achteraf gezien werd ik denk ik wetenschapper omdat ik puzzeltjes heel erg leuk vind. Elke ochtend sta je op met het spannende idee dat je die dag wellicht meer te weten komt over hoe het leven in elkaar steekt. Dat is het meest fascinerende, al die fundamentele vragen beantwoorden. Maar ik blijf het belangrijk vinden dat we ook de vertaalslag kunnen maken naar toegepaste vragen. Als je echter een pistool op mijn borst zou zetten en ik zou moeten kiezen, dan zou ik voor fundamenteel gaan.”
Je vertrekt voor een jaar naar het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle. Wil je daar iets leren dat aansluit op je onderzoek hier?
“Ik ga aan een simpel modelorganisme werken: Saccharomyces cerevisiae, oftewel bakkersgist. Ik werk daar op de gebieden van biofysica, genetica en evolutie. Dat klinkt vaag, maar je kunt gisten heel goed gebruiken om een aantal vragen te beantwoorden over het ontstaan van processen rondom de mitose die wij vanuit ons werk zijn tegengekomen.
Het lab waar ik nu heen ga, is heel goed in de gistgenetica van chromosoomsegregatie en voert op eiwitcomplexen van gist biofysische proeven uit. Je kunt bijvoorbeeld denken aan wat voor krachten je op bepaalde moleculen kunt zetten en welke gevolgen dat heeft. Dat is een relevant vraag voor chromosoomsegregatie.”
Heb je een specifieke onderzoeksvraag die je daar wilt beantwoorden?
“Je kunt ervan uitgaan dat de evolutie al heel veel experimenten voor ons gedaan heeft. De aan- of afwezigheid van eiwitmotieven (een terugkerend patroon van opeenvolgende aminozuren in een eiwit, red.) of -domeinen en hoe die er precies uitzien, zijn vaak te relateren aan veranderingen in andere eiwitten. Dat suggereert dat er sprake is van functionele connecties tussen motieven of eiwitten. Samen met Berend Snel van de UU kijken we naar eiwitten die de chromosoomsegregatie reguleren en pluizen dit heel systematisch uit voor een groep van honderd eukaryoten. Tijdens dat uitpluizen kwamen we gevallen tegen waar sprake is van een bijzondere vorm van specialisatie van eiwitten. Dit was bij een voorouder van de mens, maar ook bij die van bakkersgist gebeurd. We weten niet precies waarom. In gisten kun je zoiets in hoge evolutionaire resolutie volgen. Wanneer je een net iets minder gespecialiseerde versie van het eiwit uit een bepaalde gistsoort pakt en het in bakkersgist zet, kun je kijken waarom chromosoomsegregatie in bakkersgist baat had bij specialisatie van dat eiwit.”
Heb je specifieke eiwitten waarnaar je wilt kijken?
“Ja, ik wil naar Bub1 en BubR1 kijken. Dat zijn paralogen (homologe genen met dezelfde functie, red.). Na genduplicatie hebben beide een aantal eiwitmotieven verloren. Wat ze hebben behouden, hebben ze waarschijnlijk geoptimaliseerd. Ik wil graag onderzoeken welk voordeel dat heeft opgeleverd.”
In Seattle kun je dat het best onderzoeken?
“De groep waarbij ik me ga aansluiten, gebruikt gistgenetica om chromosoomsegregatie te bestuderen en daarnaast zit een groep die aan evolutionaire genomics doet. Zij zijn heel goed in kijken naar hoe eiwitten evolueren. Het is dus de perfecte plek om deze vraag te beantwoorden. Ik wilde iets doen wat uit ons onderzoek voortkomt. De gistgroep doet tevens aan biofysica. Ik wil ook de eiwitten zuiveren en kijken wat voor eigenschappen ze hebben."
Denk je je werk te kunnen afronden in een jaar?
“Ik verwacht van niet. Het is maar een jaar en mijn hoofdverantwoordelijkheid ligt bij mijn aio’s die hier gewoon doorgaan. Daarnaast moet ik natuurlijk nog grants en papersschrijven. Ik zit ook in de wetenschappelijke raad van het KWF en dat kost allemaal tijd. Ik zal me meer moeten gedragen als een soort parttimepostdoc. Ik ben blij wanneer ik de helft van mijn tijd aan de labtafel kan staan.”
Kevin Kosterman, C2W-15, 2014
