De biomoleculaire nieuwsgierigheid van chemisch ingenieur Luc Brunsveld bracht hem een bliksemcarrière in de supramoleculaire chemische biologie. ‘Er is zo veel mogelijk in de wetenschap.’
Hoogleraar chemische biologie Luc Brunsveld (37) resideert in het Helix-gebouw op de campus van de TU/e. Toepasselijk? “Nou ja, het gebouw heeft de vorm van een H en waarschijnlijk is er ook wel een link met iets van chemie en DNA. Maar toen het werd gebouwd, was ik nog maar een magere student.” Het vakgebied chemische biologie stond nog in de kinderschoenen, voor zover het al bestond in Nederland. Op het aanstaande voorjaarscongres ontvangt de jonge hoogleraar de gouden KNCV-medaille 2012 voor zijn vooruitstrevende werk in de supramoleculaire chemische biologie. C2W spreekt hem een week voordat de colleges weer beginnen. Dus Brunsveld kan zich even helemaal wijden aan zijn onderzoeksgroep en schrijfwerk. Naast chemische biologie verzorgt Brunsveld ook de vakken moleculaire celbiologie, drug discovery en biochemie aan de faculteit biomedische technologie, inclusief practica. “Dat vergt enorm veel tijd. En hoe belangrijk ook, soms heb je het gevoel dat je het onderwijs er even bij moet doen. Maar het is natuurlijk een van de kerntaken van een universiteit: zorgen dat nieuwe fundamentele wetenschap wordt meegenomen in het onderwijs.”
Wat is supramoleculaire chemische biologie precies?
“Dat zou ik omschrijven als het ontwikkelen van nieuwe moleculen geïnspireerd door biologische vraagstellingen. Die nieuwe chemie gebruik je vervolgens in combinatie met biologische technieken om die vraagstelling op te lossen. Daarvoor zetten we specifiek moleculaire systemen in met veel noncovalente interacties, zoals waterstofbruggen en ionreceptoren, die kenmerkend zijn voor de supramoleculaire chemie. Wat wij aan de universiteit doen, is gericht op een fundamenteel begrip van eiwitten en complexe systemen op moleculair celbiologisch niveau met als doel bijvoorbeeld nieuwe geneesmiddelen te ontdekken. Wij doen veel onderzoek aan kernreceptoren om te achterhalen wat precies de rol is van post-translationele modificaties zoals eiwitfosforylering. Veel processen in de cel worden geregeld via een omkeerbare eiwitfosforylering. Dat is dus een belangrijke chemische eiwitmodificatie waar we echter nog relatief weinig grip op hebben of effecten van kennen.”
Hoe zien biologen dat?
“Wij ontwikkelen nieuwe chemie. Biologen werken met klassiek biologische tools en gaan meestal uit van de twintig aminozuren van eiwitten en de metabolieten die in het lichaam voorkomen. Biomoleculaire tools om post-translationele chemische modificaties te onderzoeken ontbreken eigenlijk. Dan kun je zeggen, daar heb je toch antilichamen voor? Maar het is heel lastig om de fosforyleringsstatus van een eiwit in de cel te controleren. Die post-translationele modificaties geven namelijk mengsels van eiwitten. Wat je eigenlijk wilt, is een eiwit in zijn geïsoleerde toestand onderzoeken. Dat geeft inzicht in het effect van zo’n fosforylering op de eiwitstructuur, wat die betekent voor de eiwitfuncties, de eiwit-eiwit-interacties, de binding met kleine moleculen en aan andere eiwitten. Breng je bijvoorbeeld een eiwit tot expressie in een bacterie, dan krijg je normaal gesproken een ‘kaal’ eiwit, omdat die post-translationele modificaties niet optreden in bacteriën. Die biochemische data komen vaak niet overeen met wat er eigenlijk in de cel gebeurt.
Een chemisch bioloog synthetiseert bijvoorbeeld eiwitten via een combinatie van peptidechemie en eiwitexpressie. Met chemie kun je in principe alles inbouwen en modificeren, bijvoorbeeld naast de fosforylering een fluorescerende groep die je als uitleesparameter kunt gebruiken. De constructen die je dan maakt, gebruik je in onderzoek: bindingstudies, structuurbiologische studies en pull down-studies. Je wilt ze ook evalueren op celniveau. Eenvoudige celbiologische testen doen we zelf. Zodra de biologie te complex wordt, werken we samen met specialisten, bijvoorbeeld van het NKI en de Universiteit Utrecht. Dat werkt heel goed, want je hebt dezelfde interesses, bijvoorbeeld een eiwittarget. Met een puntmutatie zet je het uit of aan. Maar wil je het vaker aan en uit kunnen zetten, dan heb je daar chemische tools bij nodig. De bioloog komt vanuit de cel en wij komen vanuit het molecuul.”
In een eerder interview vertelde je dat je biologie op de middelbare school helemaal niet zag zitten.
“Ha, ha, ja dat klopt. Misschien heb ik het te snel links laten liggen. Maar het vak was toen zeer organisme-georiënteerd en ging veel over planten. Ik was goed in wis- en natuurkunde en scheikunde vond ik heel erg leuk. Dus toen ben ik scheikundige technologie gaan studeren. Gaandeweg kwam ik erachter dat ik het moleculaire toch eigenlijk het interessantst vond. En omdat de chemie veel inspiratie uit de natuur haalt, raakte ik geïnteresseerd in biologie. Hoe werkt dat moleculair? En kunnen we de chemie in de cel dan ook sturen? Vooral tijdens en na mijn promotie ben ik die richting op gediffundeerd. Chemische biologie als vak, ik hoop dat ik niemand beledig, bestond toen eigenlijk alleen nog maar in de VS en op twee of drie plekken in Duitsland en Zwitserland. Dus toen ben ik naar Duitsland gegaan om het vakgebied verder te ontdekken.”
Daarna werkte je kort bij Organon.
“Medicijnontwikkeling bevat heel veel componenten van de chemische biologie. Op zo’n R&D-afdeling zie je ook heel duidelijk waar de fundamentele uitdagingen liggen. Maar daar kom je in een industriële setting meestal niet aan toe. Langzaam kristalliseerde daarom het idee uit dat ik terug wilde naar de universitaire wereld. Dat hoefde overigens niet al na 2 jaar te gebeuren. Maar mijn Duitse postdocbegeleider nodigde me uit om een onderzoeksvoorstel te schrijven voor de Sofja-Kovalevskaja-prijs van de Humboldt Stichting, speciaal bedoeld om buitenlandse onderzoekers aan te trekken.
Het idee om helemaal vanaf nul te beginnen met een onderzoeksgroep sprak me enorm aan. Ik was helemaal vrij om de onderzoeksrichting te bepalen. Hoe sterk staan we in de chemie? En hoe ver gaan we de biologie in? Ik schreef het voorstel in de weekeinden. En net toen onze oudste zoon was geboren, hoorde ik dat ik de prijs kreeg. En in goed overleg zijn we met onze 6 weken oude zoon naar Duitsland vertrokken.”
Wat heb je geleerd van je periode in de industrie?
“Mijn verworven managementvaardigheden kwamen goed van pas toen ik mijn eigen groep bouwde. En bij Organon kwam ik in aanraking met kernreceptoren. Die eiwittargets staan nog steeds centraal in ons onderzoek, bijvoorbeeld de oestrogeenreceptor. Die is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van de vrouwelijke geslachtskenmerken, maar speelt ook een uitermate belangrijke rol bij het ontstaan van borstkanker. Je ziet dat de beschikbare borstkankermedicijnen vaak tot resistentie leiden. Onderzoek van onder meer het NKI heeft aangetoond dat die resistentie gecorreleerd is aan de fosforyleringsstatus van het eiwit. Wij onderzoeken op moleculair niveau het effect van zulke fosforyleringen. Vervolgens kun je dan misschien medicijnen ontwikkelen die niet leiden tot die extra fosforylering of die er niet door beïnvloed worden.”
Wanneer zijn alle moleculaire processen in ons lichaam opgehelderd?
“Of we die ooit helemaal gaan begrijpen weet ik niet. Door de sterke techniekontwikkelingen wordt de biologie wel steeds moleculairder. Veel van wat ik bijvoorbeeld vertel tijdens colleges moleculaire celbiologie gaat over ontwikkelingen van de afgelopen 10 jaar. Het lesboek is in die tijd ingrijpend veranderd. Het gaat ongelooflijk snel allemaal. Maar je begrijpt iets pas helemaal als je het ook zelf kunt maken, om Richard Feynman maar even te citeren.”
Corry van Driel, C2W-8, 2013
