Prop een paar moleculen in de eiwitmantel van een virus, en zie hoe snel ze bij zo’n relatief hoge concentratie reageren. In C2W life sciences 3 (19 februari 2011) vertelde Gouden KNCV-medaillewinnaar Jeroen Cornelissen over onderzoek op het grensvlak van biologie, chemie en fysica: “Het is een heel mooi avontuur.”
Eigenlijk dacht Jeroen Cornelissen dat de KNCV hem zou bellen over de organisatie van een congres. Maar toen het telefoontje kwam, bleek het te gaan over de Gouden KNCV-medaille. Tijdens de opening van het Jaar van de Chemie mocht hij deze aanmoedigingsprijs voor jong onderzoekstalent in ontvangst nemen, als erkenning voor zijn werk op het gebied van de chemische virologie.
Pardon? “Chemische virologie gaat over niet-virale toepassingen van virussen”, legt de Twentse hoogleraar uit. “Of ze een plant infecteren interesseert ons niet, wel hoe ze worden gevormd.” En dan in het bijzonder hoe het bolvormige omhulsel van zo’n virus ontstaat uit enkele honderden identieke eiwitten die aan supramoleculaire zelfassemblage doen. Want zijn grootste interesse is momenteel de inzet van zulke virusmantels als nanoreactoren, die zó klein zijn dat je er maar een paar moleculen in hoeft te stoppen om relatief hoge concentraties te krijgen. Het onderzoek is nog maar net begonnen, maar het leidt nu al tot geheel nieuwe inzichten in reactiekinetiek.
Cornelissen maakte kennis met de supramoleculaire chemie in Nijmegen, binnen de groep van Roeland Nolte. Eerst als promovendus en vervolgens, na een intermezzo bij IBM in Californië, als universitair docent. Tot het moment dat de Universiteit Twente hem een gloednieuwe leerstoel biomoleculaire nanotechnologie aanbood binnen het nano-instituut MESA+. “Het sprak me erg aan om hier met een jonge enthousiaste groep aan de gang te kunnen gaan.”
Samen met zijn vakgenoot Jurriaan Huskens (Gouden KNCV-medaille 2007) nam hij de boedel over van David Reinhoudt, die vlak daarvoor met emeritaat was gegaan. “David had het prachtig voor elkaar. Het lab was al zeer goed geoutilleerd, onder meer op het gebied van oppervlaktetechnieken, en we kregen volop financiële ruimte om extra apparatuur aan te schaffen. En inmiddels hebben we ook een volledige staf bij elkaar.”
Het bevalt hem tot nu toe prima. “Qua supramoleculaire organische chemie staan we hier heel goed op de kaart. We hebben nu de kritische massa die ik wil hebben. Ik zit niet graag op een eilandje, ik heb graag dat iemand eens een pittige opmerking maakt. Ik geloof dat je onderzoek daar beter van wordt.”
Over dat KNCV-congres uit het begin van het verhaal is hij later overigens nog teruggebeld. 'Fysica-Chemie 2012' had uiteindelijk plaats op 30 mei 2012, in samenwerking met de Nederlandse Natuurkundige Vereniging. “Het is goed dat chemici en natuurkundigen een beetje met elkaar optrekken. Het wordt uiteraard iets op het grensvlak van beide vakgebieden. Zelf zijn wij ook op dat grensvlak bezig: we nemen materiaal uit de biologie, we kijken ernaar als chemicus en we hebben een hoop natuurkunde nodig om het te verklaren.”
Maar er blijft een discipline die de boventoon voert.
“Ik blijf chemicus, hè. Wij chemici hebben nog steeds de kracht van de synthese. We kunnen zélf onze eigen materialen maken. En als iets niet werkt zoals we het ontworpen hebben, keren we terug naar de spreekwoordelijke tekentafel en we modificeren het. Voor alle vragen hebben we wel een techniek die een oplossing geeft. Dat is toch wel wat anders dan alleen een vraagstelling beantwoorden.”
Knaagt het dan niet dat je je virusmantels kant-en-klaar uit de natuur haalt?
“Je kunt het combineren. Je kunt je virussen ook chemisch van een staartje of een eigen groep voorzien. Dan wordt het pas echt interessant. En het blijkt dat je redelijk veel aan de aminozuurvolgorde kunt sleutelen zonder het zelfassemblageproces te verstoren. Zo’n dertig extra aminozuren aan het N-uiteinde is geen probleem.”
Welk virus is het precies?
“Het heet cowpea chlorotic mottle virus, omdat het gele vlekjes geeft op koeienbonen. De groep van Verduin in Wageningen heeft er veel verstand van, die hebben ons goed op de rails geholpen. Maar wij wisten het als eerste groep ter wereld tot expressie te brengen in E. coli. We hebben hier nu twee manieren om het viruseiwit te verkrijgen: bonenplantjes voor het wildtype, en een volledig ML1-lab waar we gemuteerde versies kunnen kweken in bacteriën.”
Hoe krijg je de moleculen erin en eruit?
“In het virusbolletje zitten poriën van ongeveer 2 nm groot. En omdat die mantel eigenlijk dient om RNA vast te houden, is de binnenkant behoorlijk positief geladen. Een negatief geladen molecuul wil daarom graag door die poriën naar binnen.
Het enzym dat we als katalysator gebruiken, kan niet door de poriën heen, dus dat bouwen we in via supramoleculaire assemblage. We kunnen het virus in 180 identieke delen uit elkaar laten vallen en er een paar van modificeren. Als het bolletje zich dan weer assembleert, zit op gemiddeld 2, 3 of 5 van de 180 delen een enzym aan de binnenkant.”
En wat neem je dan bijvoorbeeld waar?
“Het is heel interessant om te zien wat er met reacties gebeurt als je het reactorvolume steeds kleiner maakt. In een reageerbuis werk je vaak met micromolaire concentraties. Maar stop je een of twee moleculen in een paar kubieke nanometer, dan zitten je concentraties in het millimolaire gebied, een stuk hoger dus. Daardoor krijg je een andere reactiekinetiek.
We hebben bijvoorbeeld een vergelijking gemaakt met de reactie van hetzelfde enzym los in de oplossing. Je zou verwachten dat het proces in zo’n bolletje langzamer gaat, omdat stoffen ook nog naar binnen en naar buiten moeten diffunderen. Maar dat is dus niet het geval: door de hogere effectieve concentratie in het bolletje verloopt de reactie sneller.
En we hebben ook al kunnen meten dat het dan niet meer uitmaakt hoeveel katalysatormoleculen je in je bolletje doet. Eentje is genoeg.”
Hoe meet je die kinetiek eigenlijk?
“Dat is niet eenvoudig. Een heel sterke techniek is single object spectroscopy. Je kunt het ook chromatografisch aanpakken, in een monster met tienduizend identieke bolletjes. Maar je loopt wel tegen de grenzen van de analytische technieken aan.”
Hoe kwam je überhaupt op het idee om een virus te gebruiken?
“Het kwam eigenlijk voort uit proeven in Nijmegen met de assemblage van zeepmoleculen. Die wilden we steeds groter maken en ook een functie geven. Dus bedachten we dat we een viruseiwit konden gebruiken als kop van een zeepmolecuul. Maar zo’n virus is al zo’n prachtig systeem, waarom zou je het dan niet op zichzelf gebruiken?”
Dat niemand er eerder op gekomen is...
“Nou, vorig jaar verscheen er ineens een artikel in Science over een bacterie met organellen die sprekend lijken op zo’n virus. Die bacterie wint er brandstof mee uit ethanolamine. Onderweg ontstaat aceetaldehyde en dat wil ze niet in haar cytosol hebben, dus kapselt ze het in. Achteraf blijken veel eencelligen zulke organellen te hebben. Veel onderzoekers vermoeden dat het ooit virussen zijn geweest waarmee de bacterie haar voordeel heeft gedaan.”
Je kunt ook andere dingen verpakken in die virusbolletjes, bijvoorbeeld medicijnen. Heb je er wel eens over gedacht om een bedrijfje te beginnen dat ze commercialiseert?
“In Nijmegen heb ik dat al eens gedaan. Dat bedrijf heet Encapson, het encapsuleert allerlei stoffen in polymere materialen en dat loopt nu heel aardig.
Het heeft me geleerd dat er twee goede redenen zijn om een bedrijf te beginnen. Ten eerste geld verdienen. Daar is niemand tegen, denk ik. Maar waar ik later pas achterkwam is dat het tevens een hoop werkgelegenheid creëert, en zorgt voor ondersteuning van lokale groepen die erbij betrokken zijn. Encapson zijn we met twee promovendi begonnen, en toen het bedrijf eenmaal door de eerste moeilijke jaren heen was, zijn er nog zes of zeven andere promovendi in dienst geweest. Die werkgelegenheid is een heel positief bij-effect. En je kunt zo zichtbaar maken dat je onderzoek meer oplevert dan alleen maar een paar papers in JACS, om maar wat te noemen.
Maar voordat je eraan begint moet je wel een goed idee hebben van een product dat je op de markt kunt zetten. Alleen aan een technologie heb je niet genoeg. Onze virusbolletjes worden nu al gebruikt voor targeting of imaging, maar ze geven nog geen grote voordelen ten opzichte van bestaande technieken. Pas als we een doorbraak kunnen realiseren wordt commercialisering interessant.”
Dus je bent nu ijverig op zoek naar een toepassing?
“Het is niet zo dat ik er twee dagen in de week mee bezig ben. Maar het hoort wel bij onze tegenwoordige taken om er iets mee te doen. Ik vind valoriseren een rotwoord maar het is wel de beste manier om het uit te drukken. ‘Wat kun je ermee’ is een gerechtvaardigde vraag wanneer je honderdduizenden euro’s uitgeeft aan onderzoek.”
Je collega Dave Blank riep onlangs op om meer aandacht te geven aan maatschappelijke aspecten van nanotechnologie. Dan klinkt ‘virus’ wel een beetje eng.
“Uiteraard moet je een goede risico-analyse doen. Het virus is nu eenmaal door de natuur ontworpen om genetisch materiaal te transporteren. Zolang we er alleen naar kijken als een eiwit dat een bolletje vormt, is het risico heel laag. Maar als het RNA er nog in zit en het dus echt een virus is, moeten we het isoleren.
We hebben er nog geen in vivo-proeven mee gedaan. Een goede collega heeft al wel gekeken naar de interactie met longweefsel. Heel interessant is dat hij een toegenomen immuunrespons waarnam die ook effect heeft tegen adenovirussen, die er van buiten ongeveer hetzelfde uitzien.”
Met andere woorden: dit gaat een vaccin tegen verkoudheid opleveren?
“In grote lijnen wel, maar dat is nog heel ver weg. Aan de andere kant: het HPV-vaccin is ook al een lege virusbol. Het geeft een beetje de bandbreedte van het veld aan: aan de ene kant heel biomedisch, aan de andere heel polymeertechnisch.”
Iets heel anders: waarom ben je indertijd naar de VS gegaan?
“Bij het afronden van mijn promotie twijfelde ik nog of ik het bedrijfsleven in zou gaan. Toen gaf Bert Meijer, chemiehoogleraar in Eindhoven, me de tip dat ik in de VS kon solliciteren bij een industrieel lab waar ik toch veel onderzoek kon doen. Het bleek een geweldige ervaring, maar ik kwam er daar achter dat industrieel onderzoek ook allerlei nadelen had. Je moest óók telkens subsidie aanvragen, en je werkte niet met studenten. En toen kondigde NWO de eerste Veni-ronde aan en werd ik gebeld: waarom probeer je niet met je Veni terug te komen naar Nederland?”
Heb je er ooit spijt van gehad?
“Ik ben blijven spelen met de gedachte om weer naar de VS te gaan totdat ik een vaste aanstelling in Nederland kreeg, in 2005. Maar achteraf denk ik dat het Nederlandse systeem, waarbij je een aantal jaren kunt werken onder het mentorschap van een senior, zijn voordelen heeft. In de VS word je heel snel zelfstandig. De eerste paar jaar gaat dat heel goed: voor assistant professors zijn er vrij veel starting grants beschikbaar en is de honoreringskans redelijk. Totdat je de stap maakt naar je tenure: dan moet je ineens met de grote jongens meedoen, moet je vechten om een beperkt aantal subsidies en wordt het heel lastig om een eigen groep op te bouwen.”
Inmiddels dreigt in Nederland de geldkraan ook dicht te gaan.
“Biomedisch en nanotechnologisch is Twente heel goed. De instroom bedraagt meer dan honderd studenten per jaar, dus ik denk dat deze richting wel toekomst heeft. Maar de universiteit voelt inderdaad de hete adem van de kabinetsbezuinigingen. Ze gaan nu niet meer investeren in extra posities. Het is wat het is en er komt voorlopig niets meer bij.
De chemie is in Nederland nog steeds van wereldklasse. Maar dat de aardgasbaten er nu uitgaan, zal niet meehelpen. En het budget van STW is ook al behoorlijk teruggeschroefd. Misschien moeten we in Nederland niet negen brede scheikunde-opleidingen willen hebben. Zoals de commissie-Veerman al concludeerde: we zullen een aantal universiteiten moeten krijgen die veel gespecialiseerder zijn dan de huidige.”
Heb je nog meegelopen met het hooglerarenprotest in Den Haag?
“Ik zat in Californië, anders was ik zeker gegaan. Ik denk dat het goed is dat de academische wereld, en met name de top, iets van zich laat horen. Want maatschappelijk zijn we toch vrij rustig met z’n allen. Misschien hebben we het wel een beetje te druk om ons er boos over te maken. Het sterft telkens in goede bedoelingen, omdat je de volgende dag weer college moet geven.”
Arjen Dijkgraaf, C2W-19, 2011
